微反应系统在药物合成中的应用:加巴喷丁的合成


​1、前言

加巴喷丁由美国Warrer-Lambert公司研制开发,于1993年首次在英国上市,主要用于治疗癫痫和神经性疼痛[1]。加巴喷丁的合成涉及到霍夫曼重排反应,考虑到卤素试剂的高活性、腐蚀性以及反应的强放热,霍夫曼重排反应通常在间歇反应釜中分成两阶段进行,先通过低温反应,将酰胺转化为 N-卤代酰胺、异氰酸酯等中间产物,再通过高温反应得到最终产物[2]。间歇工艺虽然可以取得不错的收率,但是存在生产效率低,后处理成本高,能耗较高,产品稳定性差和安全风险高等缺点。目前,加巴喷丁的年产量超过4000吨,相当可观。因此,迫切需要开发一种更高效、更经济的加巴喷丁生产技术。Huang[3]开发了一种微反应系统,实现了霍夫曼重排反应该系统在相对较高温度(40-45℃),较短的停留时间(5-7min)一步法实现霍夫曼重排反应,产物收率达到 99%。与釜式间歇工艺相比,在保证产率提升的前提下,试剂用量降低约 30%,生产周期大大缩短,在传统反应釜中,该反应需要4-5小时。图1为加巴喷丁合成过程中的霍夫曼重排,图2为霍夫曼重排反应机理。

1  加巴喷丁合成过程中的霍夫曼重排

 

2  霍夫曼重排的机理

 

2、实验简介

2.1 反应溶液配置

溶液A(CAM+NaOH):将氢氧化钠溶于去离子水中,在10-15℃条件下加入1,1-环己基二乙酸单酰胺(CAM),并稀释至一定浓度溶液B (NaClO + NaOH):在-5-0℃条件下,将氢氧化钠溶于次氯酸钠溶液中,并用去离子水稀释至一定浓度。使用次氯酸钠前,需根据GB/T 19106-2013,对活性氯含量进行检测。

 

2.2 实验设备

合成加巴喷丁的微反应实验装置如图3所示。采用两台计量泵分别将溶液A (CAM + NaOH)和溶液B (NaClO + NaOH)输送到微反应系统。两种溶液在浸入水浴的聚四氟乙烯盘管中预先加热到指定的温度,然后在微混合器中混合。聚四氟乙烯盘管的内径为2mm,外径为3mm。采用微筛孔分散反应器作为微混合器(图4)。微混合器和延时环管均浸没在水浴中。通过改变延时环管的长度可以精确地控制反应停留时间。

 

3  微反应实验装置图

 

4  微混合器结构图

 

3、实验分析

根据霍夫曼重排反应机理(见图2),可以看出,氧化剂和碱分别作用于反应的第一步和第二步。因此,为了提高反应速率和抑制局部过热,快速、良好的混合至关重要。在反应开始时需快速实现碱和氧化剂的均匀混合。同时,停留时间反应温度也是该过程的关键影响因素。鉴于次氯酸钠在50℃的碱性条件下分解缓慢,适当提高反应温度有助于提高反应速率,但是反应温度过高也会导致副产物的形成。

5为当水浴1和水浴2的温度分别为40℃和20℃时,不同停留时间时加巴喷丁的收率。当停留时间为330s时,加巴喷丁稍微收率可达到99%。这意味着在微反应系统中进行霍夫曼重排反应,可以实现高收率。

 

 

5  不同停留时间对产品收率的影响

作者在30℃、40℃和45℃条件下研究了反应温度对反应的影响,如图6所示。很明显,随着反应温度的升高,原料浓度急剧下降反应速率迅速上升。说明适当提高反应温度对反应有促进作用

 

6  反应温度对反应速率的影响

 

小结

微反应系统具有高效的传质传热性能,可强化加巴喷丁的合成过程对于目前工业生产过程中霍夫曼重排反应所面临生产效率、安全和环保等问题,微化工技术可提供有效的解决手段。

 

 

参考文献

[1] 王建加巴喷丁的合成研究[D]. 大连理工大学, 2007.

[2] 黄晋培黄丹王法军等.霍夫曼重排反应过程的研究进展[J]. 化工学报, 2020:1-10.

[3] Huang J, Sang F, Luo G, et al. Continuous synthesis of Gabapentin with a microreaction system[J]. Chemical engineering science, 2017,173:507-513.

 

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