微反应器在氟化反应中的应用


1、氟化剂选择

用于有机物氟化反应的氟化剂品类繁多,按照性质不同,可分为无机氟化剂( 如KFNaF ) 和有机氟化剂( 如N - 氟代吡啶盐等) ; 按照氟原子引入机理,分为亲核氟化剂亲电氟化剂和自由基氟化剂

不同类型中常用的氟化剂如下: 亲核型氟化剂HF 及碱金属氟化物如KFNaF ; 路易斯酸SF4SiF4二乙胺三氟化硫二甲氧基乙基胺基三氟化硫吡咯烷酮三氟化硫氮杂环己烷三氟化硫等特点是反应速度快,条件温和,收率较高,反应选择性好; 对温度的适应范围较大,操作方便,消除反应和重排反应较少主要应用于醇酮等氟化,氟代脱硝氟代脱卤素,制备含氟糖类含氟甾体含氟氨基酸和含氟抗生素等亲电型氟化剂FClO3

CsFXeF2N - 氟代吡啶盐N - F 三乙胺N - 氟代双苯磺酰亚胺四氟硼酸盐手性N - F 奎宁生物碱季铵盐四丁基氟化铵等特点是反应速度快,条件相对温和,种类繁多,操作方便,反应选择性好主要应用于芳烃羰基化合物烯醇醚烯醇酯酰胺有机金属化合物等氟化,制备含氟医药等自由基型氟化剂氟气F2三氟甲基化试剂TMS - CF3全氟烷烃类试剂等特点是有反应速度呈爆炸式,放热量超大,不易精准控制主要应用于氟化制备含氟气体,如CF4NF3等,制备含氟试剂代替F2作氟化剂,如IF5MnF4SF4; 有机物的直接氟化和全氟化等

2 氟化类型

不同类型氟化剂的反应历程遵循不同的反应机理氟化剂种类繁多,能够发生氟化反应的物质也很多,由于微反应器的尺寸特点,只有气体或低黏液体能够较好地通过微通道所以,笔者按照氟原子引入机理不同,选择几种常用的氟化剂,对微反应器中氟化反应的应用进行叙述

2.1 亲核氟化

二乙胺三氟化硫是最常用的亲核氟化剂之一,广泛应用于醇羰基等含氧有机物的脱氧或环氧开环氟化过程,但由于其90 ℃以上会发生爆炸,氟化温度与速度的控制尤显重要1-2

    Tomas 3研究了微通道反应器中醇乳醇醛和羧酸等含氧化合物的脱氧氟化,实验考察了甲苯二氯甲烷和四氢呋喃的溶剂体系研究表明,醇醛等含氧化合物与二乙胺三氟化硫在二氯甲烷溶剂体系中表现出更好的活性和选择性; Tomas 等将醇二氯甲烷和二乙胺三氟化硫二氯甲烷( 浓度均为0. 2 mol /L) 同时注入到16 mL Syrris FRX 微反应器,当高效液相色谱背压调节器达0. 5MPa 时加热至70 ℃,保留16 min,随后将混合溶液与10%NaHCO3溶液混合,用乙酸乙酯萃取,饱和NaHCO3溶液洗涤后真空浓缩,并用硅胶色谱纯化得到一系列的氟化物,如图所示

 

Macus 1-2以醇和羰基化合物为原料,以二氯甲烷为溶剂,二乙胺三氟化硫为氟化剂进行脱氧氟化; 实验采用Vapourtec 公司生产R2 + /R4 型连续流动微反应器,镶嵌有聚醚醚酮全氟烷氧基树脂等惰性塑料流管来提升操作安全性,选用自校准双泵系统,将腐蚀性的二乙胺三氟化硫装载在R2 + 模块的氟烷氧基树脂注射回路,液流在T 形件中实现初步混合,进入R4 单元的对流流体线圈后,在温度为70 ~ 90 ℃下实现脱氧氟化,同时,采用CaCO3 +SiO2进行尾气吸收处理,该反应器实现实时监控,精准控制,具有较高的选择性,反应方程式如下:

2.2亲电反应

由于二乙胺三氟化硫应用的局限性,亲电氟化剂作为替代品被广泛使用,如四氟硼酸盐N - 氟代双苯磺酰亚胺四丁基氟化铵等,这类氟化剂通常用于芳基等化合物的氟化过程,用于制备医药中间体等

Nagaki 3 选用两个不锈钢的T 型混合器M1M2和两个反应器R1R2组成,利用该微反应器探讨了芳基锂与亲电氟化剂合成芳基氟化物的反应,选用富电子的4 - 甲氧基苯基锂和缺电子的4 -硝基苯基锂为芳基锂原料,以N - 氟苯磺酰亚胺( ( PhSO2)2NF) N - 氟代磺酰胺( ( C9H10 SO2) NF)为亲电氟化剂,以乙醚四氢呋喃二氯甲烷为氟化溶剂进行氟化研究发现,发现两种原料的氟化温度分别为0 ℃( 前者) - 28 ℃( 后者) ,三种氟化溶剂均适用于N - 氟苯磺酰亚胺的氟化反应,以四氢呋喃效果最佳,且N - 氟苯磺酰亚胺氟化效果优于N - 氟代磺酰胺氟化剂,二氯甲烷为氟化溶剂时,N - 氟代磺酰胺氟化能力较差该研究建立了在微反应器中使用有机锂试剂合成芳基氟化物的方法,具有广泛的适用性,对于有取代基的芳基化合物,如硝基氰基烷氧基羰基和甲氧基等,均能够实现在邻位间位对位上的选择性氟化,对于高效医药中间体的后期定向氟化具有重要的意义

 

Holling 4介绍了氟气在强酸介质( 如浓硫酸) 中的亲电氟化取代反应,采用单通道微反应器V - 19 氟化喹啉类衍生物,在氟气含量为10% 的氮气氛围下,浓硫酸为氟化溶剂,分别与N 杂环O 杂环类衍生物进行亲电氟化取代,该反应方程如下所示:

Timothy 5-6通过对不锈钢填充床反应器的改造,采用无机氟化剂CsF 代替不锈钢填料组成微流体反应器,用于氟化芳基三氟甲酸的Pd 催化氟化研究研究发现,无机亲电氟化剂CsF 能够大大缩短Pd 催化芳香族氟化的反应时间,同时,CsF 替代不锈钢填料组成的微流体反应器具有高效的混合作用

2.3自由基反应

 

氟是元素周期表中电负性最强的元素,是常用的自由基氟化剂,使用F2的直接氟化是制造具有高原子经济性的含氟分子的最直接的方法之一,有机物与F2反应放热强烈,速率极快,容易爆炸因此在常规间歇反应器中难以用F2气体控制氟化反应1999 年,Chambers Harston 实现了氟气在微反应器中的直接氟化,选用13 - 二羰基丁酸乙酯和氟代醚进行了选择性氟化和全氟化的研究7该研究设计了一种镍块单通道微反应器,通过三氟氯乙烯片黏附在镍块上进行密封处理,氟气与基板液体溶液接触反应,后通过垂直的冷却管降温,反应方程如下:

 

Jahnisch 8对甲苯的直接氟化进行研究,设计了降膜式( 通道截面0. 1 nm × 0. 3 mm) 和微泡柱式( 通道截面0. 3 mm × 0. 15 mm 0. 05 mm × 0. 05mm) 微反应器两者均由不锈钢外壳和镍块通道组成,采用邻近流体引导板的单通道进行冷却,同时,将结果与常规鼓泡塔中甲苯直接氟化结果作比较研究表明,氟气与甲苯的物质的量比增大,转化率明显提高,随之反应温度也升高,与常规鼓泡塔比较,微反应器中这一现象更加明显,同时,小尺寸的微通道尺寸得到更优的结果,降膜式微反应器氟化甲苯的转化率高于微泡柱式微反应器; 反应方程如下,产物物质的量比为5 ∶ 1 ∶ 3

Nuria 9研究了对硝基甲苯的直接氟化,以硅和Prex 耐热玻璃设计直接氟化的微反应器该反应器由交替堆叠的硅层和Prex 层组成,多层微元并联后数增放大来完成设计所需的任务量,氟气和液体分别通过单一端口引入所有层,垂直于各硅层和Prex 层,气液两相通过流体分配器均匀分配在硅层上的反应通道,每层20 个反应通道,各层堆叠成立体结构的微反应器,用镍膜防止氟气或氟化氢的腐蚀,适用于塞流环流状气液反应中

 

国外一些专利比较了釜式反应器与微反应器在直接氟化技术的优劣,如US6747178 13 - 二羰基醚酯类化合物溶于乙腈中,在20%F2的氮气中直接氟化,收率由37%提升至75%,反应方程如下

 

US6747178将双硫苯溶于乙腈中,在10% F2的氮气中直接氟化,收率由釜式的70%提升至85%以上,反应方程如下:

 

此外,其他自由基氟化剂有三氟甲基化试剂全氟烷烃类试剂等,Daikin 公司开发了流化微反应器合成氟化环氧化物10首先,不饱和醇与全氟烷基碘发生自由基加成,形成β 碘醇; 其次,β 碘醇分子内亲核取代形成环氧化合物,流动微反应器避免传统间歇反应器中偶氮二异丁腈分解带来的放热问题,实现了氟化环氧化合物的高效控制和高产率合成,反应方程如下

3、总结

 

微反应器的几何特性传递特性和宏观流动特性决定了其在有机化学和化工领域有着常规反应器无法比拟的精确控温反应时间短安全性高和易于放大等优势,尤其适于处理强放热的氟化反应,本文通过对微反应器在不同氟化机理中应用的介绍,说明氟化反应在微反应器中已取得成果,供从事有机氟化学的科研工作者交流讨论

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