微反应系统在药物合成中的应用：加巴喷丁的合成

分类：行业新闻
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发布时间：2020-09-21
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【概要描述】1、前言加巴喷丁由美国Warrer-Lambert公司研制开发，于1993年首次在英国上市，主要用于治疗癫痫和神经性疼痛[1]。加巴喷丁的合成涉及到霍夫曼重排反应，考虑到卤素试剂的高活性、腐蚀性以及反应的强放热，霍夫曼重排反应通常在间歇反应釜中分成两阶段进行，先通过低温反应，将酰胺转化为 N-卤代酰胺、异氰酸酯等中间产物，再通过高温反应得到最终产物[2]。间歇工艺虽然可以取得不错的收率，但是存在

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微反应系统在药物合成中的应用：加巴喷丁的合成

【概要描述】1、前言加巴喷丁由美国Warrer-Lambert公司研制开发，于1993年首次在英国上市，主要用于治疗癫痫和神经性疼痛[1]。加巴喷丁的合成涉及到霍夫曼重排反应，考虑到卤素试剂的高活性、腐蚀性以及反应的强放热，霍夫曼重排反应通常在间歇反应釜中分成两阶段进行，先通过低温反应，将酰胺转化为 N-卤代酰胺、异氰酸酯等中间产物，再通过高温反应得到最终产物[2]。间歇工艺虽然可以取得不错的收率，但是存在

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1、前言

加巴喷丁由美国Warrer-Lambert公司研制开发，于1993年首次在英国上市，主要用于治疗癫痫和神经性疼痛^[^1]。加巴喷丁的合成涉及到霍夫曼重排反应，考虑到卤素试剂的高活性、腐蚀性以及反应的强放热，霍夫曼重排反应通常在间歇反应釜中分成两阶段进行，先通过低温反应，将酰胺转化为 N-卤代酰胺、异氰酸酯等中间产物，再通过高温反应得到最终产物^[2]。间歇工艺虽然可以取得不错的收率，但是存在生产效率低，后处理成本高，能耗较高，产品稳定性差和安全风险高等缺点。目前，加巴喷丁的年产量超过4000吨，相当可观。因此，迫切需要开发一种更高效、更经济的加巴喷丁生产技术。Huang等^[3]开发了一种微反应系统，实现了霍夫曼重排反应。该系统在相对较高温度（40-45℃），较短的停留时间（5-7min）一步法实现霍夫曼重排反应，产物收率达到 99%。与釜式间歇工艺相比，在保证产率提升的前提下，试剂用量降低约 30%，生产周期大大缩短，在传统反应釜中，该反应需要4-5小时。图1为加巴喷丁合成过程中的霍夫曼重排，图2为霍夫曼重排反应机理。

图1 加巴喷丁合成过程中的霍夫曼重排

图2 霍夫曼重排的机理

2、实验简介

2.1 反应溶液的配置

溶液A（CAM+NaOH）：将氢氧化钠溶于去离子水中，在10-15℃条件下加入1,1-环己基二乙酸单酰胺（CAM），并稀释至一定浓度。溶液B (NaClO + NaOH)：在-5-0℃条件下，将氢氧化钠溶于次氯酸钠溶液中，并用去离子水稀释至一定浓度。使用次氯酸钠前，需根据GB/T 19106-2013，对活性氯含量进行检测。

2.2 实验设备

合成加巴喷丁的微反应实验装置如图3所示。采用两台计量泵分别将溶液A (CAM + NaOH)和溶液B (NaClO + NaOH)输送到微反应系统。两种溶液在浸入水浴的聚四氟乙烯盘管中预先加热到指定的温度，然后在微混合器中混合。聚四氟乙烯盘管的内径为2mm，外径为3mm。采用微筛孔分散反应器作为微混合器（图4）。微混合器和延时环管均浸没在水浴中。通过改变延时环管的长度可以精确地控制反应停留时间。

图3 微反应实验装置图

图4 微混合器结构图

3、实验分析

根据霍夫曼重排反应机理(见图2)，可以看出，氧化剂和碱分别作用于反应的第一步和第二步。因此，为了提高反应速率和抑制局部过热，快速、良好的混合至关重要。在反应开始时需快速实现碱和氧化剂的均匀混合。同时，停留时间和反应温度也是该过程的关键影响因素。鉴于次氯酸钠在50℃的碱性条件下分解缓慢，适当提高反应温度有助于提高反应速率，但是反应温度过高也会导致副产物的形成。

图5为当水浴1和水浴2的温度分别为40℃和20℃时，不同停留时间时加巴喷丁的收率。当停留时间为330s时，加巴喷丁稍微收率可达到99%。这意味着在微反应系统中进行霍夫曼重排反应，可以实现高收率。